Die Kongregation für die Glaubenslehre wurde am 21. Juli 1542 als Congregatio Romanae et universalis Inquisitionis von Papst Paul III. gegründet. Sie ist die älteste der neun Kongregationen der römischen Kurie und die Zentralbehörde der römisch-katholischen Kirche. Ihre Aufgabe ist der Schutz der katholischen Kirche vor Häresien.
Am Ende des Zweiten Vatikanischen Konzils ordnete Papst Paul VI. mit dem Motu Proprio Integrae servandae vom 7. Dezember 1965 die Aufgaben und die Struktur der Kongregation neu und gab ihr den heutigen Namen. Erster Präfekt war von 1965 bis 1968 der italienische Kardinal Alfredo Ottaviani. Sein Nachfolger war der kroatische Kardinal Franjo Šeper, der das Amt bis 1981 bekleidete. Von 1981 bis zum Tod von Johannes Paul II. 2005, wurde die Kongregation durch Joseph Kardinal Ratzinger geleitet. Nach dessen Wahl zum Papst wurde der amerikanische Erzbischof William Joseph Levada sein Nachfolger im Amt des Präfekten der Glaubenskongregation. William Joseph Levada schied zum 2. Juli 2012 aus dem amt. Mit gleichem Datum wurde der emeritierte Bischof von Regensburg Gerhard Ludwig Müller zum neuen Präfekten der Glaubenskongregation ernannt und am 16. März 2013 durch Papst Franziskus übergangsweise bestätigt.
