Manuel Kardinal Monteiro de Castro wurde am 29. März 1938 in Santa Eufémia de Prazins geboren. Nach dem Studium der Katholischen Theologie und Philosophie empfing er 1961 das Sakrament der Priesterweihe. Monteiro de Castro wurde in das Erzbistum Braga inkardiniert. Er promovierte im Fach Kirchenrecht. 1967 trat Manuel Monteiro de Castro in den diplomatischen Dienst des Heiligen Stuhls ein. Er war in den Apostolischen Nuntiaturen in Panama, Guatemala, Vietnam, Australien, Mexiko und Belgien sowie im Vatikanischen Staatssekretariat tätig. 1985 ernannte ihn Papst Johannes Paul II. zum Titularerzbischof von Beneventum und bestellte ihn zum Pro-Nuntius auf den Bahamas, auf Barbados, Dominica, Grenada, Jamaika, St. Lucia, Trinidad und Tobago und in Belize. Die Bischofsweihe spendete ihm am 23. März 1985. 1987 wurde Manuel Monteiro de Castro Pro-Nuntius auf Antigua und Barbuda. Johannes Paul II. bestellte ihn 1990 zum Apostolischen Nuntius in El Salvador und Honduras. 1991 trat Monteiro de Castro als Apostolischer Nuntius in Honduras zurück. Er wurde 1998 Apostolischer Nuntius in Namibia, Südafrika Swasiland und Lesotho. Johannes Paul II. ernannte ihn 2000 zum Apostolischen Nuntius in Andorra und Spanien. Am 7. Dezember 2007 bestellte ihn Papst Benedikt XVI. zudem zum Ständigen Beobachter bei der Welttourismusorganisation in Madrid.
2009 ernannte ihn Benedikt XVI. zum Sekretär der Kongregation für die Bischöfe und zum Sekretär des Kardinalskollegiums. Am 5. Januar 2012 ernannte ihn Benedikt XVI. zum Großpönitentiar und nahm ihn im feierlichen Konsistorium vom 18. Februar 2012 als Kardinaldiakon mit der Titeldiakonie San Domenico di Guzman in das Kardinalskollegium auf. Manuel Monteiro de Castro gilt als papabile und Geheimfavorit für die Nachfolge von Benedikt XVI.